Pesquisadores descobrem mecanismo celular que desencadeia síndrome rara

Síndrome de Richieri-Costa Pereira afeta migração e diferenciação celular durante a formação do crânio e da face. Saiba quais são os desafios na Odontologia

A síndrome de Richieri-Costa Pereira (RCPS) é uma condição genética, transmitida por herança autossômica recessiva,  isto é, são necessárias mutações patogênicas nos dois alelos de um dado gene para que haja manifestação da doença. A doença foi descrita pela primeira vez nos anos de 1990, pelo professor Antonio Richieri-Costa junto à equipe do Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais (HRAC) da USP, em Bauru.

É uma síndrome craniofacial rara encontrada prioritariamente no Brasil, com exceção de pequenos casos internacionais relatados até o momento. Indivíduos afetados podem apresentar diversos sinais clínicos, sendo que os mais frequentes são hipoplasia e fissura de mandíbula. O mecanismo patogênico responsável pela RCPS era pouco compreendido até o momento, porém, suspeitava-se que as alterações de mandíbula presentes na síndrome resultavam de distúrbios em processos celulares importantes para o desenvolvimento do crânio e face

Maria Rita Passos-Bueno, coordenadora do Laboratório de Genética do Desenvolvimento Humano do Centro de Pesquisa sobre o Genoma Humano e Células-Tronco (CEGH-CEL), explica que as principais características clínicas envolvem o pouco hipodesenvolvimento da mandíbula, resultando em redução no tamanho do queixo (micrognatia), boca de tamanho menor (microstomia), não fusão entre as mandíbulas (visível por exames de raios X), problemas de laringe, membros inferiores e superiores podem também apresentar alterações na sua formação. “A maior complicação é a respiratória, pois quando o queixo é muito pequeno pode levar à estas dificuldades. Muitos desses pacientes necessitam de intervenção cirúrgica, principalmente a traqueostomia”, enfatizou.

Antonio Richieri complementou que “até o presente momento, cerca de 30 pacientes foram registrados no HRAC-USP com as características da síndrome que incluem, principalmente, baixa estatura, sequência de Robin, fissura mediana mandibular, anomalias pré e pós-axiais dos membros superiores e inferiores e pé torto. Dificuldades no aprendizado e linguagem têm sido demonstradas em mais de 50% dos afetados”.

De acordo com Richieri, as primeiras cinco crianças com essa síndrome, avaliadas no ambulatório do HRAC, eram do sexo feminino, não aparentadas e provenientes da mesma região do Estado de São Paulo. “Devido à prevalência ocasional de pacientes do sexo feminino, foi sugerido que se tratava de um gene subletal recessivo, ocasionando óbito das crianças do sexo masculino; Fato esse não comprovado posteriormente, pois, no ano seguinte foram relatados dois pacientes do sexo masculino, de duas famílias brasileiras não relacionadas, cujo quadro clínico não se mostrou mais gravemente afetados do que as meninas descritas, anteriormente. Uma vez que seis das sete famílias relatadas vieram da mesma região, os autores consideraram a possibilidade da existência de ancestral comum, assim, um efeito do fundador na gênese desta condição”.

Novas descobertas
Esses mecanismos celulares e de expressão gênica que levam à má-formação da mandíbula acabam de ser esclarecidos pelos pesquisadores do Cegh-Cel e da Duke University, nos Estados Unidos. Eles descobriram que nestes casos ocorrem problemas no processo de migração e diferenciação celular durante a formação do crânio e da face, processos que ocorrem no primeiro trimestre de gestação humana.

Em 2014, os pesquisadores do CEGH-CEL e do HRAC, já haviam descoberto que as mutações acontecem no gene EIF4A3 e estão relacionadas a anomalias decorrentes da síndrome. “Favaro et al. (2014) demonstraram que a deficiência do gene EIF4A3 determina o desenvolvimento anormal dos arcos faríngeos, resultando em anomalias na formação da mandíbula e laringe e interferindo, ainda, na morfogênese dos membros e nas funções que compreendem linguagem e aprendizagem. Até pouco tempo, os principais mecanismos celulares responsáveis por estas anomalias eram desconhecidos”, ressaltou Richieri.

Em janeiro deste ano, o artigo publicado na Human Molecular Genetics, periódico conceituado na área de Genética Humana, descreveu sobre os mecanismos celulares, que desencadeiam a má-formação. Deve-se a constituição das etapas do desenvolvimento craniofacial, processo extremamente complexo de formação onde existem várias etapas e há necessidade de proliferação, migração celular,  morte celular programada, chamada de apoptose, além de diferenciação celular para formar tecidos ósseos e cartilaginosos.

Parte da tese de doutorado do Gerson Kobayashi, pesquisador do Cegh-Cel, reuniu esforços para modelar esta síndrome. “Alcançamos este objetivo por meio do estudo de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) derivadas de células somáticas de pacientes. Utilizamos estas células para gerar células mais especializadas, chamadas de células da crista neural. Estas células são originadas na região neuroectodérmica (dorsal) do embrião, e migram para povoar regiões que, futuramente, formarão os tecidos do complexo craniofacial – incluindo ossos e cartilagens afetadas na RCPS. Com o estudo dessas células, pudemos detectar quais distúrbios estariam levando às manifestações clínicas presentes na síndrome”.

Kobayashi ainda explica que, além das manifestações craniofaciais da RCPS, por conta da deficiência na migração de células de crista neural já mencionada, revelou-se também que os ossos formados por estas células se ossificam prematuramente. “Acreditamos que estes dois processos levam aos sinais clínicos craniofaciais da RCPS. É importante ressaltar que esses dados foram confirmados em embriões knockout para Eif4a3, os quais demonstraram os mesmos defeitos observados nas células de origem humana”.

Gerson Kobayashi conclui que as alterações celulares mencionadas levam aos defeitos craniofaciais da RCPS. “Tais dados são relevantes uma vez que esclarecem quais são as funções do EIF4A3 no desenvolvimento craniofacial, gerando conhecimento para que outras malformações decorrentes de mutações em genes de função similar possam ser melhor compreendidas. Além disso, este foi o primeiro trabalho a utilizar iPSCs e células de crista neural humanas para esclarecer a etiologia de uma doença craniofacial”.

Para Maria Rita, esses dados são relevantes para estudos em bioengenharia de tecidos já que o gene EIF4A3 tem um papel importante na formação da mandíbula e há um investimento para a produção de estruturas ósseas em laboratório, que poderão então ser usadas para substituição de tecidos ósseos comprometidos em um futuro próximo.

Odontologia especializada e multidisciplinar
Kobayashi estima que será possível usar células de crista neural humanas derivadas em laboratório para procurar drogas que revertam o fenótipo da célula e que possam ser utilizadas em gravidez de risco. A ideia é que os resultados do estudo possam também servir de base para cirurgias mais eficientes.

Referente aos trabalhos que os Cirurgiões-Dentistas devem desenvolver com estes pacientes, Kobayashi frisou a importância de se conhecer a genética e o mecanismo patofisiológico da malformação. “Tais dados podem ser valiosos para que se escolha a melhor estratégia terapêutica. Por exemplo, ao sabermos que existe osteogênese prematura na RCPS, medidas podem ser tomadas para melhorar procedimentos cirúrgicos, como distração osteogênica da mandíbula”.

Para a Cirurgiã-Dentista especialista em Ortodontia, Lucy Dalva Lopes Mauro, assim como em outras áreas voltadas para deformidades congênitas, ainda não há muitos especialistas. “É necessário despertar o interesse urgente destes profissionais assim como a sua preparação”.

De acordo com Lucy, em patologias congênitas faciais e crâniomaxilos, os procedimentos são: orientação materna e familiar pré e pós-nascimento, ressaltando a importância do atendimento do pré-natal ao nascimento (no que se refere a maternidade, preparo e complementação das cirurgias reparadoras); reabilitação por equipes inter e multidisciplinares, englobando medicina, Odontologia, fonoaudiologia e outras especialidades necessárias para cada síndrome. “O papel dos Cirurgiões-Dentistas é de grande importância nestas equipes” ressaltou.

Richieri reafirmou que “a reabilitação desta condição envolve uma equipe multidisciplinar que contempla procedimentos clínicos, ortodônticos, craniofaciais, fonoaudiológicos, psicologia clínica, entre outros, que se deparam no longo caminho desta reabilitação”. 

Para a Cirurgiã-Dentista especialista em Traumatologia Bucomaxilofacial, Patricia Radaic Pastore, os pacientes com Síndromes apresentam necessidades diferentes ao longo da vida, durante o seu tratamento. “Embora a maior parte das malformações de algumas síndromes não possuam cura, existem algumas formas de tratamento que ajudam a diminuir o impacto sobre a saúde da criança, melhorando a qualidade de vida. Equipes multiprofissionais conseguem entregar uma medicina integrada de soluções completas para as diversas demandas dos pacientes ao longo da vida. O tratamento no pré-operatório começa pela capacidade de uma equipe multidisciplinar entender o diagnóstico completo, observando as nuances que a Síndrome pode apresentar. No pós-operatório as equipes multidisciplinares podem promover soluções de saúde integrada com protocolos que correlacionem as disciplinas e mantenham o paciente com a melhor qualidade de vida possível”.

Sobre a participação do Cirurgião-Dentista em casos como o da Síndrome de Richieri, Patricia Radaic explicou há necessidade de acompanhamento, isto porque, é importante a presença dos Cirurgiões-Dentistas na avaliação e conduta do paciente. “Saber indicar o paciente à profissionais especializados como nós faz toda a diferença e trabalhar em comunhão com todas as áreas da saúde nos faz enxergar o paciente como um todo, transformando uma vida e toda uma família”.